Posredni antikoagulanti

Tromboza na različnih lokacijah, je eden od glavnih vzrokov invalidnosti, umrljivosti in znižanje pričakovane življenjske dobe prebivalstva, ki določajo, da je treba za široko uporabo v medicinski praksi, zdravil z antikoagulanti lastnostmi.

Posebno mesto, ki zadevajo preprečevanje tromboze pripada peroralnimi antikoagulanti. Antikoagulanti posrednega ukrepa (zdravila proti epilepsiji) se razlikujejo v tem, da so dolgo časa (mesecev, let) ne uporabljajo le v bolnišnicah na različnih področjih, ampak tudi v ambulantno (domačega) okolja, obrazec za sprostitev v tabletah in veliko krat cenejši kot antikoagulanti neposrednega ukrepanja, ki je uvedla injekcija.

Zdravljenje AED (zaviralci vitamina K) na svetu dobi 1 od 200 bolnikov, medtem ko je v Rusiji - samo 1 leta 10000. V zadnjih letih, obnovljeno zanimanje za terapevtsko in profilaktično AED pri bolnikih z različnimi bolezenskih stanj srca in ožilja, nevrološke, onkoloških, ortopedske bolezni, pred in po operaciji, ko je pridobil in genetsko povzročene trombofilije. Ta interes je še bolj zaradi povečala na prihodom na ruski trg eden najboljših izdelkov iz te skupine - Vafarina. V Rusiji, 85% bolnikov, ki potrebujejo zdravljenje IDA, bo fenilina, v Rusiji 90% klinikah nadzor terapijo AED, določitev le indeks protrombinski !!! V Rusiji ni standardov za čas trajanja zdravljenja AED za.

Vse antikoagulanti posrednega ukrepa so razdeljeni v tri glavne skupine: Monokumariny - zarfarin (kumadin), Marcumar (falitrom, likvomar, fenprokumon), sinkumar (atsenokumarin, Sintra, nikumarol) - bishydroxycoumarin - d in kumarin (bisgidroksikumarin, dikumarol) tromeksan (pelentan, neodikumarin) - indandiona - fenilin (phenindione, din-devant) dipaksin (difenadion) omefin. tretja skupina zdravil od uporabe po vsem svetu zaradi nestabilnosti njihovega delovanja, strupenosti, in število resnih stranskih učinkov.

Odvisno od hitrosti trajanja učinka začetek hypocoagulation učinkov AED se delijo:

A - na vysokokumulyativnye z dolgim ​​trajanjem delovanja (sinkumar, bishydroxycoumarin);

B - droge s povprečno kumulativnimi lastnosti (pelentan, neodikumarin) in b - hitro (10-12 ur od začetka sprejem) s kratkim (približno dva dni) posledično. Slednje vključujejo varfarin - z učinkom predčasnega hypocoagulation (v primerjavi z drugimi kumarini), in hitro odpravo negativnih pojavov pri nižjih odmerkih ali njene popolne odpovedi.

Glavni mehanizem delovanja IDA - končni koraki sinteze bloka (g-karboksilacijo) v jetrnih celicah vitamina K odvisnih koagulacijskih faktorjev (FVII, FX, FIX in FII - protrombin) in dve naravni antikoagulansi - proteina C in kofaktorja, proteina S (v manj in neprogresivne oblika) (sl. 1).

Sl. 1. Shema delovanja posrednih antikoagulanti.

Učinek vitamina K pojavi na končni stopnji sinteze koagulacijskih faktorjev: FVII, FX, FIX in FII, kot tudi naravne antikoagulanti - proteina C in kofaktor - proteina S. prehodu neaktivnih zymogens v aktivni obliki pojavi kot posledica korbaksilirovaniya ostankov glutaminske kisline pri tej vitamin- K odvisne beljakovine. Ko se aktivira strjevalni faktorji korbaksilirovannaya glutaminska kislina veže s kalcijem in je vezan na fosfolipide celične membranske receptorje (trombocitov, endotelijskih celic). Med karboksilacije vitamina K oksidira v epoksidom in nato vrniti v aktivni obliki z uporabo reduktazo. Varfarin zavira vitamina K reduktaze in vitaminski bloki rekonstitucijo K epoksid do aktivne oblike encima (slika 1) Stopnja inhibicije vitamina K odvisnih epoksidreduktazy koncentracijo varfarina v jetrih, kar je odvisno od značilnosti odmerkov in farmakokinetiko zdravila pri pacientu.

Stopnja zmanjšanja aktivnosti vseh štirih faktorji strjevanja pod vplivom antiepileptikov spreminja. Prva zmanjšana FVII, v katerem je razpolovna doba v plazmi 2-4 ure, nato FIX in FX, ki razpolovne dobe do 48 ur, in zadnji - FII (protrombin), po približno 4 dni po začetku antikoagulantov. Isto zaporedje pojavi in ​​ravni obnova faktorjev po umiku drog: hitro normalizirajo FVII, kasneje - FIX in FX, nato pa - protrombinskega (nekaj dni).

Očitno je, da njihov antikoagulantni učinek je s tem mehanizmom delovanja AED ni takojšnja.

To je dokazano, da je učinkovitost antitrombotični delovanja zaradi zmanjšanja koncentracije v plazmi FII - protrombinskega. Zato je pri prenosu pacienta pred neposrednim učinkujoč vbrizgljiv antikoagulantov (nefrakcioniranega heparina ali LMWH) za vzdrževalno terapijo ali profilakso tromboze, AED treba dajati 3-4 dni do preklica heparinov, t.j. Bolnik mora dobiti varfarin s heparinom droge skupine, hkrati 2-3 dni. Če se AED imenovan po odpravi heparinov, ustvaril času, ko je bolnik izven vpliva antikoagulantov in povečano lahko trombotične postopek poteka hkrati - učinek "odbijajo" (učinek umika drog). Torej odprava heparina brez cilja v 3-4 dneh od IDA je bruto taktična napaka, polna resnih zapletov - retsedivy tromboze. In obratno, če je to potrebno, prenos bolnik z AED prejemati heparin, Pentasaharidi (Zdravilo Arixtra) ali drugi antikoagulanti neposrednega ukrepanja je potrebno, preden se prekliče, in nato 2-3 dni za začetek neposrednega vbrizgavanja antikoagulantov.

Leta 1940 je skupina ameriških biokemiki iz Wisconsina pod vodstvom K. Link`a dodeljenih od sladke detelje silaže izpostavljeni, strupena snov - dikumarol, povzročene v 20-ih letih XX stoletja v severnih državah ZDA in Kanadi, smrt velikega števila goveda. To dicumarol (3-3`- metil 4-bis hidroksikumarin), ki povzroča zmanjšanje kritične koagulacijskih faktorjev protrombinskega th kompleks je vzrok "bolezen sladka detelja '- usodna hemoragični diateza krvi. Dikumarol prvotno uporabljena kot podganji strup se imenuje varfarinom (Iz abviatury firmo - Wisconsin lumni reseach Foudation, ustvarjanje in ga prodajajo), in šele od leta 1947, ki se je začela zdravilo, ki se uporablja pri zdravljenju miokardnega infarkta.

Varfarin je registrirana v farmakoloških odbor Ruske federacije ob koncu leta 2001 in se zdaj široko zastopana na domačem farmakološkega trgu. Trenutno je varfarin skoraj povsod nadomesti vse druge AED, vendar razširjena uvod v klinični praksi ni mogoče brez laboratorijske spremljanje organizaciji svojih dejavnosti za pravilno izbiro odmerkov zdravila.

Kot se uporablja v klinični praksi varfarin zastopali levosučnega racemne spojine (sl. 1), ki je pri ljudeh visoko aktivnost kot desnosučni. Levosučni izomer varfarin hitro metabolizira v jetrih in njegovih metabolitov - neaktivna ali šibko aktivna spojina izloči skozi ledvica. Varfarin nima neposrednega vpliva na že oblikovane strdkov. Namen zdravljenja varfarina je preprečiti nadaljnje nastajanje krvnih strdkov in povečanje njihove dimenzije (posplošitev patološkega procesa koagulacije) in tako prepreči sekundarne trombemboličnih zapletov, ki vodijo do različnih stopenj ali učinkov nenadne smrti.

V AED uporabo, kadar so potrebni je prikazan globoko in dolgotrajno antikoagulantno terapijo ali profilakso pri prisotnost ali vensko trombozo grožnja retsediviruyuschee različnih mestih, zlasti pri visokih ileofemoralnyh tromboz in venske tromboze medenice, ki določajo visoko tveganje PE. Neprekinjeno dolgotrajno uporabo AED prikazano v krčevitih ali dolgotrajno atrijske fibrilacije, zlasti aterosklerotične in, če je na voljo, intraatrijskega trombusov, ki je visok dejavnik tveganja za kap. Dolgoročna AED vnos je prikazan z protetične srčnih zaklopk, ko je verjetnost trombemboličnih zapletov zelo visoka, še posebej v prvih letih po protezo. Dolgotrajna terapija antitrombotični je indicirana za številne podedovanega ali pridobljenega trombofilije: pomanjkanje antitrombina III, antifosfolipidni sindrom.

Dolgotrajna uporaba AED prikazano v kombinaciji s kardio-selektivni zaviralci beta pri zdravljenju hipertrofičnih in dilatativna kardiomiopatija, saj vzporedno z napredovanjem srčnega popuščanja ima visoko tveganje za intrakardialno krvnih strdkov in zato ishemične kapi različnih notranjih organov - sistemsko FC.

Podoben dolgotrajno (vsaj 3 mesece) uporaba AED prikazano po uporabi heparina pri ortopedskih bolnikih po plastičnih okončinah spojev, za zdravljenje zlomov kosti (zlasti spodnjih okončin) in imobiliziranih bolnikih za preprečevanje globoke venske tromboze in TE.

Glavni Postopek nadzor hypocoagulation učinka antiepileptikov je test protrombinski, ki se izvaja v skladu s priporočili Svetovne zdravstvene organizacije po metodi predlagano v 1937 Kvikuom. V zadnjih desetletjih se je metodologija tega preskusa in pri vrednotenju rezultatov je bil spremenjen na podlagi določanja indeksa protrombinskega (v%), z uporabo naključnega vzorca nestandardnih občutljivosti tromboplastinskemu ki preprečuje pravilno odpravijo in spremljanje terapevtskih učinkov AED. Na žalost je ta tehnika pogosto uporablja v številnih zdravstvenih ustanovah Ruske federacije in je slaba praksa.

Trenutno je v skladu s priporočili Svetovne zdravstvene organizacije v svetovnem medicino kontrole ustreznosti IDA mednarodno normalizirano razmerje (MHO) protrombinski predmet test "Sensitivity Index" (ISI), tromboplastinskemu reagenta izvedli. Uporaba standardiziranega tromboplastina v protrombi novem testu Zmanjša raztros ponovljenih študije za oceno učinka zdravila proti epilepsiji hypocoagulation (sl. 2).

Sl. 2. Izračun miza MHO - mednarodno normalizirano razmerje v sopostanovlenii merjeno indeks protrombinskega: ISI - mednarodni indeks občutljivosti

Glede na občutljivost indeksa tromboplastina uporablja, MHO z izračunom določi:

Tabela 1 prikazuje metode za izračun MHO, odvisno od velikosti ISI odkrije ob tromboplastina izdelani iz različnih podjetij.

Tabela 1. Primeri MHO izračuna glede na višino ISI

Analiza številnih velikih multicentričnih študij, izvedenih v zadnjih letih, je pokazala, da je aktivnost varfarina protivotrombaticheskaya enaka, medtem ko ohranja MHO v 2,0-3,0, in s povečevanjem je indeks občutno povečala na 3.5-4.5 pogostost in resnost krvavitve zapleti. Te študije so pokazale, da rakave bolnike in starejše bolnike (> 75 let) hypocoagulation učinek varfarina že zadošča, če MHO = 1,4-1,7.

Vse to je pripeljalo do revizijo prejšnjih priporočil za bolj intenzivno terapijo antikoagulacijsko, glavna pomanjkljivost pri katerih je tveganje za krvavitve in da veliki odmerki kumarina, v začetni fazi njihove uporabe povzročijo opazno znižanje koncentracije v plazmi od glavnih fizioloških antikoagulanta - C protein in S.

INR = 24/11 = 2,21,2 = 2,6

Dobljeni rezultati dovoljeno 24 februarja 2003. US National Institutes of Health ustaviti obsežno študijo multi-center za preprečevanje ponavljajočih se venske trombembolije (PREVENT). Neodvisna skupina za spremljanje ugotovljeno visoko prednost varfarina majhnih odmerkov za preprečevanje venske trombembolije. Terapevtska doza varfarina je MHO - 1,5 do 2,0.

Klinično pomembne spremembe v koagulacije potenciala krvi po prvem odmerku varfarina pojavi ne prej kot 8-12 ure, največji učinek viden po 72-96 ur, in ko lahko učinek odmerka je od 2 do 5 dni.

Trenutno je uporaba konvencionalnih prej začetni bolus ( "krepitev") varfarina ni priporočljiva, ker je resnična grožnja hitro zmanjšanje ravni naravnih antikoagulantov (proteinov C in S), v primerjavi z FII (protrambin), ki bi lahko povzročila "reverse" učinek - thrombogenesis . terapija Varfarin je priporočljivo začeti z odmerki vzdrževanja 2,5-5 mg. Nižji začetni odmerki indicirano pri bolnikih, starejših od 60 let, po rodu iz Azije, zlasti tistih, kitajska državljana, pri bolnikih z okvaro ledvic in jeter, povišan krvni tlak, kot tudi sočasno zdravljenje z zdravili, ki povečujejo antikoagulantni učinek varfarina (alopurinol, amiodaron. Ranitidin, simvastatin, anabolični steroidi, omeprazol, streptokinazo, sulfonamide, tiklopidin, ščitnični hormoni, kinidin).

Analiza številnih velikih multicentričnih študij, izvedenih v zadnjih letih je pokazala, da Antitrombotično učinkovitost kumarinske antikoagulante skupine ob ohranjanju približno enako MHO v 2,0-3,0 ali več, toda vrednost MHO >3,5 pogostost in resnost krvavitve zapleti znatno povečala (sl. 3).

Sl. 3. Razpored pogostnost trombemboličnih dogodkov in krvavitev glede na stopnjo MHO.

Trenutno se varfarina izkušnje v klinični praksi lahko priporočljivo v začetni fazi varfarina zdravljenje odmerek ne presega 5 mg na dan z nadaljnjimi prilagoditve odmerka dinamike vrednostih MHO, ki v večini kliničnih situacijah je treba vzdrževati v območju od 2,0-3, 0, in pri bolnikih, starejših od 65 let, - na ravni 1,4 do 2,0.

Vsi zapleti hemoragične so razdeljeni v skladu antikoagulantni terapiji: minimalna - microhematuria, podplutbe ali petehije videz z grobimi tekstila povzroča, washcloth s higiensko pralni manšeto pri merjenju ad majhen - vidne hematurija oči (urin roza ali barvi "mesne slops"), spontane krvavitve iz nosu, razpoložljivost sinyakov- velika - gastrointestinalne krvavitve, krvavitve v serozne votline (poprsnice, perikard, peritonej) retroperitonealni intrakranialnih krvavitev, hematurija skupaj z izpuščanjem krvnih strdkov in ledvične kolike. Po obsežnih randomiziranih in retrospektivnih študij, povzeti v gradivu ameriški terapije soglasje antitrombotični za, ustrezno racionalizirati laboratorijsko spremljanje MHO za antikoagulantni učinek varfarina, pogostost majhne krvavitve ne presega 1-2%, in velika - do 0,1% vseh bolnikov prejemajo varfarin. tk. N kontraindicirano v prvem trimesečju nosečnosti in Denia oagulyantov C proteinov (zlasti nalezljiva septicheskomologii)

Tabela 2 prikazuje popravek algoritem začetni odmerek varfarina med začetne vrednosti MHO pravilno vsakemu pacientu.

Tabela 2. Titracija odmerka varfarina po MHO

AED nekaj kontraindikacije za uporabo: hude poškodbe jeter, akutnega hepatitisa in ciroze (iz kateregakoli vzroka), nedavna zgodovina hemoragične kapi (v 6 mesecih pred zdravljenjem), anamnezo nedavne gastrointestinalne krvavitve. Za razliko od IDA heparin se ne sme uporabljati za akutni in subakutni sindroma DIC (s hudim CHF) koli izvora (predvsem nalezljive in septičnega). Za ta sindrom označen z znižano stopnjo koncentracije v krvni plazmi naravnih antikoagulantne proteini C in S ( "ljudi Patiala"), sinteza katerega je lahko hkrati zaklenjena posrednih antikoagulante, ki so lahko težji za sindrom prvim (trombotične) fazo ICE klinično temelji na motnjo mikrocirkulacije .

Varfarin je kontraindicirana v prvem trimesečju nosečnosti, ki je. Lahko spodbujajo napak sprednji del lobanje (nos dip uravnavanjem obraze et al.) Z delovanjem na encime, ki sodelujejo v zavihku kosti pri plodu v prvem trimesečju nosečnosti.

Trenutno flebotromboza zdravljenje začne z 4-7 dnevnem dajanju heparina. Varfarin se sočasno predpisana s heparinom za 3-4 dni, dokler se ne prekliče brez nevarnosti nevarnih antikoagulantov, od najmanjšega terapevtskega odmerka. Heparin prekliče na ravni MHO = 2,0-3,0.

Optimalno trajanje preventivnega zdravljenja je, da učinkovito prepreči ponovitev tromboze z minimalnim tveganjem za krvavitve. Pogostnost nenadne smrti zaradi ponavljajočega globoke venske tromboze in pljučne embolije ponovitve, verjetnost usodne krvavitve, vključno z ustreznim zdravljenjem AED - MHO = 2,0-3,0 precej nizka in primerljiva. Bolniki z masivno PE. odpoved dihanja, huda sindrom postromboflebiticheskim zahtevajo dolgotrajno zdravljenje z antikoagulanti: od 3-6 mesecev do enega leta. Delovni odbor Mednarodnega združenja za uporabo zdravila proti epilepsiji tromboze in Haemostasis priporoča zavezujoče preprečevanje AED 3-mesečno, vse bolnike z akutno simptomatsko tromboze, z MHO ohranja pri 2,5.

Trajanje profilakso povečala za 6 mesecev v primeru idiopatske tromboze. Pri nekaterih bolnikih z idiopatsko tromboze priporočljivo izvedbo študij v prisotnosti molekulskega genetsko odvisne trombofilije: Leydenga genske mutacije protrombinski G20210A, pomanjkanje antitrombina III, proteina C in S, prisotnost antifosfolipidnih protiteles. V primeru odkritja pomanjkanjem proteina C in S, ASF, homozigotna mutacija G20210A trajanje profilaksa poveča na 2 leti.

Za primarno preprečevanje bolezni srca in ožilja pri bolnikih z zelo visokim tveganjem za razvoj (metaboličnega sindroma, hipertenzije, preventiva pred rakavimi obolenji dislipoprteinemiya, diabetesa tipa II, prekomerne teže, kajenje, družinska zgodovina CHD) z kontraindikacij aspirina nizke odmerke varfarina (MHO = 1 5) je lahko alternativa. V odsotnosti kontraindikacij aspirina kombinacije je mogoče uporabiti nizke odmerke (75-80 mg), varfarina (MHO = 1,5). Izolirani varfarin s stopnjo MHO od 1,5 do 2,0 pri bolnikih s CAD zmanjša tveganje za miokardni infarkt in koronarno smrt za 18%, ko so prejemali aspirin samim (100 - 150 mg in glede neželenih učinkov), podobno skupino bolnikov Te številke zmanjšana le za 8%.

V multicentrični študiji o imenovanju heparina za 28 dni, čemur sledi prehod 999 do varfarina pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom zmanjšal smrtnost v bolnišnici za 14% v primerjavi z smrtnosti pri bolnikih, ki niso zdravljeni z varfarinom. Varfarin vključena v program zdravljenja AMI po 27 dneh od začetka do konca 37 mesečnem spremljanju, zmanjša celotno smrtnost za 24%, število ponavljajočih miokardnega infarkta za 34% in ishemične kapi za 55%, medtem ko je incidenca krvavitev določen pri 0,6% leto.

Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, katerega frekvenca pri osebah, starejših od 75 let, znaša 14%, ishemična kap razvita v 23,5% primerov. Vračilo sinusni ritem pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (ali drog ali kardioverzijo), ki je skupaj s sistemom TE v 1-3% primerov, ki se lahko razvije po več dni ali celo tednov po uspešno kardioverzijo, narekuje, da je profilaktično uporabo varfarina. V teh primerih je priporočljivo odstop varfarin (MHO povprečje = 2,5), 1 teden pred kardioverzijo in 4 tedne po. Preventivno dajanje varfarina v tej skupini bolnikov zmanjša tveganje za kap in nenadno smrtjo, oziroma 68 in 33%.

Pri zdravljenju pacientov s akutnega koronarnega sindroma ali ji razviti neposredno antikoagulant pri 3-10% primerov obstaja razvoj heparinom izzvano trombocitopenijo - trombocitov zmanjša na manj kot 100.000, skupaj z "povratni" ponavljajoče trombozo. Ta sindrom zahteva takojšen umik heparina, ki narekuje potrebo po vzdrževanju z varfarinom antikoagulantov (bolniki z AKS ali MI) s MHO na 1,5-2,0, vendar ne nad.

Krvavitve so najbolj pomembne in nevarnih zapletov pri bolnikih AED. Letna incidenca krvavitev med zdravljenjem z varfarinom je od 0,9 do 2,7% usodna od 0,07 do 0,7% hemoragičnih gibov predstavljajo 2% vseh krvavitev.

V prvih mesecih zdravljenja običajno vključujejo tveganje za krvavitev (3%), zaradi nestabilnosti ravni koagulacije pri izbiri odmerek varfarina. Pri ocenjevanju dejavnikov tveganja krvavitev je treba upoštevati naslednje določbe:

Če med zdravljenjem z varfarinom je bila krvavitev, je potrebno oceniti stopnjo njene resnosti, identifikacijsko sili MHO, pojasniti jemanje in zdravljenje z drugimi zdravili.

Pri visokih stopnjah brez krvavitve MHO (5,0-9,0) 1-2 preskoči odmerjanje, za nadzor MHO in ponovno zdravljenje za terapevtski napredek MHO vrednosti. V navzočnosti "nekoliko" krvavitev zgoraj opisane taktike se doda vitamin K1 od 1,0 do 2,5 mg. Če potreb nujno klinične manifestacije popravek krvavitve, je treba odmerek vitamina K1 lahko poveča na 4 mg.

Ko je treba kliničnih znakov "srednje" ali "velika" krvavitve zdravilo popolnoma preklicana pri bolnikih, ki prejemajo varfarin, dodeli intravenozno vitamin K1 - 5,0-10 mg (če je potrebno ponoviti), pri intravenskem dajanju koncentratov faktorjev II, IX, X ali sveže zamrznjene plazme s hitrostjo 15 ml / kg.

Tako antikoagulanti posrednega ukrepa - prvi liniji drog v primarno in sekundarno preprečevanje ponovnega pojava ali razvoja ponovnega infarkta, v podaljšanem profilakso in zdravljenje sindroma "venske trombembolije". Trenutno je v skupini zdravil s antagonističnega delovanja vitamina K (hypocoagulation učinek) vodilni varfarin poteka s hitrim nastopom delovanja in relativno nizko kumulacije minimalnimi stranskimi učinki. Nadzor nad terapevtsko raven antikoagulacije potrebne za izvajanje podatke MHO (optimalna stopnja = 2,0-3,0), ki zagotavlja ustrezen in primerljivi izbor pripravo odmerka IDA izogniti krvavitvi zaradi različne klinične resnosti.

Miokardni infarkt. AM Shilov